Blade (Wesley Snipes) palaa äärimmäisen vampyyrinmetsästäjän saappaisiin trilogian kivenkovassa päätösosassa. Blade on taistellut vampyyreja vastaan vuosikaudet yön pimeän suojassa. Päädyttyään salajuonen kautta FBI:n etsityimpien rikollisten listalle hänen on astuttava valokeilaan – ja yhdistettävä voimansa tahon kanssa jonka olemassaolosta Blade ei ollut tietoinen: vampyyrinmetsästäjien joukon nimeltä Nightstalkers. Heistä kovimman koulun käyneet Abigail (Jessica Biel) ja Hannibal (Ryan Reynolds) taustavoiminaan Blade seuraa verisiä jälkiä, jotka johtavat aina häntä riivaavan rodun muinaisen kantaisän, Draculan kintereille.