Jättiläismäiset anakondat ovat palanneet Anaconda-elokuvasarjan uusimmassa hyytävässä osassa, jossa David Hasselhoff esittää säälimätöntä käärmeenmetsästäjää, Hammettia. Salaisessa tutkimuskeskuksessa Euroopan maaseudulla eräs huippututkija tutkii kahta jättiläiskäärmettä. Kun tutkimuksen rahoittaja (John Rhys-Davies) vie tutkimukset liian pitkälle, käärmeet pakenevat nälkäisinä kohti asutusta. Eikä Hammett vielä tiedä, että yksi käärmeistä odottaa kiemurtelevaa jälkeläispesuetta. Alkaa hurja ajojahti, sillä vaaralliset käärmeet on pysäytettävä ennen kuin ne ehtivät kaupunkiin.