Will Smith ja Tommy Lee Jones ovat J ja K, universumin salaisimmat agentit. Yli 30 vuoden ajan MEN IN BLACK – MIEHET MUSTISSA ovat tarkkailleet avaruusolioiden toimintaa maapallolla. Heidän työnantajansa on epävirallinen mutta avokätisesti rahoitettu hallituksen toimisto, joka tarjoaa galaksien välisiä maahanmuuttopalveluja ja valvoo avaruudesta peräisin olevaa toimintaa Maassa ? kaikki visusti suuren yleisön tietämättömissä. Rutiinitutkimusta suorittaessaan MIB-veteraaniagentti K (Jones) törmää nuoreen newyorkilaiseen poliisiin (Smith), jonka hän värvää salaisiin valiojoukkoihin. Tutkiessaan avaruusolioista tehtyjen havaintojen sarjaa MIB-agentit saavat vihiä erään intergalaktisen terroristin hengenvaarallisesta juonesta salamurhata kaksi vihollisgalaksin lähettilästä, jotka pitävät majaa New Yorkissa. Estääkseen maailmojen välisen sodan K:n ja J:n on napattava terroristi, ennen kuin koko planeetta tuhoutuu taistelun tuoksinassa. He ovat paras… ja ainoa puolustuksemme. He toimivat salassa suojellakseen meitä avaruuden hörhöiltä. He ovat MEN IN BLACK – MIEHET MUSTISSA!