Lukiotovereidensa syrjimä teini-ikäinen Peter (Andrew Gar field) yrittää päivästä toiseen ratkoa oman menneisyytensä arvoitusta ja valloittaa ihastuksensa Gwen Stacyn (Emma Stone) sydämen. Salaperäinen salkku johdattaa Peterin hänet lapsena hylänneen isän entisen työtoverin tohtori Connorsin jäljille. Isän salaisuuden paljastuminen sanelee lopulta Peterin kohtalon tulla Hämähäkkimieheksi ja asettaa hänet vastatusten Connorsin konnamaisen alter egon Liskon kanssa.